EXCLUSIVITÉ EN LIGNE: Mythe médical du gaz moutarde



Démystifier la légende selon laquelle la chimiothérapie est issue d'une tragédie de la Seconde Guerre mondiale

Des pilotes allemands pilotant des bombardiers moyens Junkers Ju 88 au-dessus de la mer Adriatique pour attaquer Bari, en Italie, le soir du 2 décembre 1943, ont réalisé une surprise complète et dévastatrice.

Bari était une cible riche et facile. Une fois le britannique 1stLa division aéroportée a capturé le port italien en septembre 1943, le front de mer de Bari est devenu une plaque tournante pour la réception et le transfert de matériel.Les forces alliées avaient cruellement besoin pour prendre le bastion allemand à Monte Cassino, ainsi que pour organiser une prochaine poussée vers le nord jusqu'à Rome. Sur les quais, les débardeurs travaillaient jour et nuit, les navires faisant la queue pour avoir de la place pour le déchargement. Selon les renseignements alliés, la Luftwaffe en Italie était sous trop de pression pour frapper durement Bari. Les Alliés croyaient tellement contrôler les environs qu'aucun escadron de chasse n'était stationné près du port, qui n'avait que des défenses antiaériennes rudimentaires.



L'après-midi du 2 décembre, un pilote allemand a reconnu Bari et s'est rendu compte à quel point le port était mal protégé. Ce rapport d’aviateur a incité le général de maréchal Albert Kesselring, commandant allemand dans la zone de guerre méditerranéenne, à rassembler 105 bombardiers autour de l’Italie et de la Yougoslavie pour une attaque immédiate. Le raid de cette nuit a surpris 30 transports alliés - américains, britanniques, néerlandais, norvégiens et polonais - transportant plus de 30 000 tonnes de ravitaillement. Les Ju 88 ont coulé 27 navires avec une goélette italienne civile,Insubmersible(Insubmersible). Deux des transports ravagés contenaient des munitions; les explosions de ces cargaisons ont brisé les vitres à sept miles de distance. Un oléoduc sur la jetée a éclaté, provoquant un incendie massif. L'attaque a tué 2 000 militaires et civils.

Le plus dangereusement, parmi les navires détruits était SSJohn Harvey, un navire américain Liberty. leHarveytransportait une cargaison secrète: 2 000 bombes, chacune contenant plus de 60 lb de gaz moutarde mortel. Le navire a explosé, libérant un nuage empoisonné dont les effets ont finalement hospitalisé plus de 600 militaires et abattu un nombre incalculable de civils. Au cours du mois, 83 victimes militaires du gaz étaient mortes - certaines parce que les équipes médicales, déterminées à prévenir l'hypothermie chez les patients récupérés du port glacial, avaient enveloppé les patients dans des couvertures, ne réalisant pas que cet acte de gentillesse rapprochait les résidus de gaz moutarde huileux. leur peau.



Cependant, leJohn Harveyle désastre en est venu à être considéré comme moins qu'une perte totale.

Pendant la Première Guerre mondiale, l'utilisation allemande du gaz toxique s'est avérée si efficace, blessant 1,23 million, dont 90 000 morts particulièrement horribles, qu'en 1925, les nations du monde ont signé une interdiction d'utiliser le gaz comme arme de guerre.

Les soldats britanniques de la Première Guerre mondiale aveuglés par le gaz moutarde. (Getty Images)



Malgré cela, le Japon a maintenu un énorme laboratoire de guerre chimique et en Chine, dans les années 1930, a souvent déployé des armes chimiques et biologiques. Les Alliés n'avaient aucune certitude que l'Allemagne ne ferait pas de même en Europe. Pour être prêt à riposter contre une telle instance, le Département de la guerre des États-Unis a commencé à produire le gaz moutarde emballé dans ces bombes à bord duHarvey; le traité de 1925 ne s'appliquait qu'auxdéployergaz toxique, pas de fabrication du truc.

L'armée américaine a également commencé à travailler pour développer un antidote au gaz moutarde. Cet effort était bien engagé au moment de l'attaque de Bari. Dans l'espoir d'obtenir des informations sur les événements survenus dans le port sinistré, l'armée a dépêché le lieutenant-colonel Stewart Alexander en Italie. Alexander, médecin et expert en guerre chimique, devait recueillir des données sur les patients atteints de gaz moutarde. Les autopsies des morts à Bari ont montré que le gaz avait empêché certaines cellules de se diviser. Cela a suggéré à Alexander un mécanisme corporel qui pourrait être exploité pour empêcher les cellules cancéreuses de se diviser et de se multiplier.

Cet aspect optimiste d'une catastrophe a assuré au raid de Bari une place non seulement dans l'histoire militaire mais aussi dans l'histoire médicale. Encore et encore, la littérature décrit comment les découvertes faites par Alexander lors des autopsies à Bari ont conduit directement à la première utilisation réussie de la chimiothérapie pour traiter le cancer chez un être humain. Ce seul cas pionnier a évolué pour devenir un marché qui devrait atteindre 148 milliards de dollars en 2018. Les données du National Cancer Institute montrent que plus de 70% des patients aux États-Unis atteints d'un cancer du sein ou du poumon reçoivent une chimiothérapie. Le lien entre la chimiothérapie moderne et les découvertes de Bari apparaît dans des manuels tels que 1993's Cancer: Principles and Practices of Oncology et 1995: Chemotherapy in Clinical Oncology. Une monographie de 2003 de l'Organisation mondiale de la santé sur la gestion du cancer déclare que l'utilisation de la chimiothérapie pour traiter le cancer a commencé en 1943 à la suite de l'observation de la leucopénie [réduction du nombre de leucocytes] chez le personnel militaire exposé au gaz moutarde après l'explosion d'un cuirassé dans le port de Bari. Pas plus tard qu'en 2015, une histoire de la chimiothérapie publiée par la société de recherche en biotechnologie Novogen déclarait que les résultats d'autopsie d'Alexandre recueillis à Bari ont conduit au premier essai de chimiothérapie.

Mais rien de tout cela n'est vrai.

Oui, le premier essai réussi de chimiothérapie humainea utilisé une forme de gaz moutarde. Oui, des scientifiques travaillant pour l'armée américaine ont fabriqué ce médicament. Mais ces événements ont eu lieu 15 mois avant que ce peloton de pilotes de Ju 88 n'attaque Bari.

L'une des raisons pour lesquelles le mythe de Bari persiste est que l'histoire est un récit épique du temps de guerre: des bombardiers nazis, des explosions gigantesques, une mort de masse horrible - et une thérapie vitale découlant, même en donnant un sens, à la disparition de milliers de morts dans un éclair horrible. Trop beau pour vérifier, comme dit le proverbe.

Cependant, le mythe de Bari a pris racine et s'est maintenu pour une raison plus prosaïque: le secret de guerre. Des chercheurs américains ont utilisé avec succès la chimiothérapie liée au gaz moutarde en 1942. Cependant, les autorités militaires ont supprimé cette nouvelle jusqu'en 1946, et ont même retenu les détails qui laissaient le rapport de cas public incomplet, par exemple ne pas nommer l'ingrédient actif mais se référer à la formulation comme substance X. Les États-Unis n'étaient pas seuls dans leur subterfuge; en 1942, les Britanniques ont également essayé d'utiliser le gaz moutarde de cette manière, et ils ont caché les données obtenues jusqu'en 1947.

Le monde a apprisde ce premier succès chimiothérapeutique lorsque le numéro du 5 avril 1946La sciencele magazine a rapporté le cas d'un célibataire de 48 ans. L'homme, qui vivait seul dans une maison louée de quatre pièces à Meriden, Connecticut, avait depuis 1924 travaillé le quart de jour dans une usine de roulements à billes. Originaire de Pologne, il a immigré aux États-Unis à 18 ans. J.D., comme le rapportait le magazine, s'est rendu à l'hôpital de New Haven en se plaignant d'une amygdale hypertrophiée. En avril 1941, les médecins diagnostiquèrent une maladie beaucoup plus grave: le lymphome non hodgkinien. Une tumeur dans les ganglions lymphatiques tapissant le cou de J.D. était devenue si grande - la taille d'une balle molle - qu'il était à peine capable d'ouvrir la bouche. Les médecins ont administré le traitement standard du cancer: une dose quotidienne de rayonnement pendant 15 jours. Le traitement a considérablement réduit la tumeur. Une biopsie a montré que les cellules cancéreuses étaient en train de mourir.

Les effets des radiations ont duré huit mois. Cependant, malgré la radiothérapie et la chirurgie, les tumeurs se sont propagées à l'aisselle droite de J.D., devenant si obstructives que pour regarder à droite ou à gauche, il devait tourner tout son corps. Il avait du mal à respirer. Les perspectives du patient sont absolument désespérées, lisez une note du 25 août 1942 dans le dossier de J.D.

Invité à se porter volontaire pour être le premier à essayer un nouveau traitement contre le cancer, J.D. a sauté sur l'occasion. Cette possibilité est née des efforts déployés par le Bureau de la recherche scientifique et du développement du Département de la guerre des États-Unis pour mettre au point un antidote contre les gaz toxiques. Le bureau

Milton Winternitz (Bibliothèque médicale de Yale / Cushing Whitney)

avait demandé à la faculté de médecine de l’université de Yale d’enquêter sur des alternatives. Le chimiste Milton Winternitz, qui a dirigé le programme, a commencé par travailler avec un autre gaz toxique, le phosgène. Pour mener l'étude sur le gaz moutarde, Winternitz a recruté des collègues Alfred Gilman, pharmacologue, et Louis Goodman, médecin et pharmacologue. Gilman et Goodman ont trouvé que le gaz moutarde était trop volatil pour travailler, mais en ajoutant de l'azote, ils ont pu créer un composé chimiquement similaire mais suffisamment stable pour les expériences. Livré sous forme de vapeur sur un champ de bataille, le gaz moutarde a un effet retardé mais scarifiant, provoquant des saignements potentiellement mortels et des cloques dans les poumons et sur la peau. À plus long terme, le gaz moutarde tue en empêchant la croissance des cellules de la moelle osseuse. Gilman, Goodman et leurs associés se sont demandé s'ils pouvaient appliquer cet effet pour empêcher la croissance des cellules cancéreuses. Un collègue du département d’anatomie de Yale avait mis au point un moyen de transplanter une tumeur lymphomateuse chez une souris. Une fois en place, la tumeur transplantée est devenue énorme. Ce scientifique a donné une de ses souris chargées de tumeurs aux chercheurs sur les gaz toxiques. Nous ne pouvions pas attendre d'avoir tout un groupe d'animaux, nous avons donc donné le gaz moutarde à cette seule souris, qui avait une tumeur assez avancée, a déclaré Gilman en 1959. Après seulement deux administrations du composé, la tumeur a commencé à se ramollir et à régresser. … L'animal a vécu 84 jours après l'implantation de la tumeur, ce qui a été une prolongation très remarquable du temps de survie. Le traitement au gaz moutarde avait fonctionné exactement comme les chercheurs l'avaient supposé.

Maintenant, l'équipe devait tester l'approche chez l'homme. Gilman et Goodman ont recruté Gustaf Lindskog, professeur adjoint de chirurgie à Yale, pour travailler avec eux. Tout médicament qui promettait de contrôler la malignité me paraissait valoir la peine d'être essayé, déclara Lindskog à un journaliste en 1983. En examinant son cas, les membres de l'équipe virent en J.D. une bonne perspective et firent si volontiers l'offre du fabricant de roulements à billes.

Injections quotidiennes du composé gaz-azote moutardeinversé tous les symptômes de J.D. Au quatrième jour sur six jours d'injections, il se sentait mieux et mangeait et dormait normalement. Un mois après le début du protocole de chimiothérapie, tous les signes de tumeur avaient disparu. Cependant, l'effet presque magique n'a duré que des semaines. Un deuxième cours de traitements a repris les avantages - pendant un certain temps. Cependant, un troisième tour n'a eu aucun effet. J.D. est décédé 96 jours après le début du traitement - 96 jours qu'il n'aurait probablement pas eu autrement.

L'article Science a enthousiasmé certains chercheurs. Nous sommes sur la bonne voie pour guérir le cancer, s'est réjoui Cornelius Rhodes, président du Memorial Hospital for Cancer and Allied Diseases à Manhattan. Les Européens ont fait les principales percées dans l'utilisation thérapeutique des rayonnements, depuis des décennies le traitement incontournable du cancer. Désormais, en matière de chimiothérapie, les Américains étaient en tête.

Mais dans la communauté médicale au sens large, la chimiothérapie n'a pas été largement adoptée, dit Vincent T. DeVita, Jr., professeur de médecine au Yale Cancer Center. En fait, les critiques étaient au vitriol à ce sujet. Les gens ne croyaient tout simplement pas que l'on pouvait guérir le cancer avec un médicament.

Cette résistance reflétait en partie des idées enracinées sur ce qui constituait une thérapie efficace. Le doute tournait également autour de l'utilisation du mot cure. Paul Ehrlich, le lauréat du prix Nobel de 1908 le plus célèbre pour avoir découvert le premier traitement efficace contre la syphilis, avait inventé

Dr Gustav Lindskog (Bibliothèque médicale de Yale / Cushing Whitney)

le terme même de chimiothérapie. Les succès incroyables que les antibiotiques ont accumulés dans les années 1940 ont donné à ceux qui voyaient des promesses dans le traitement du cancer avec des médicaments l'espoir d'une solution miracle similaire à celle d'Ehrlich. Cependant, prolonger quelque peu la vie d’une personne malade ne projetait pas cette aura brillante. Parce que l'azote de la moutarde n'a été efficace que pendant une période assez courte, un air de pessimisme a envahi la littérature ultérieure des années 1950, dit DeVita, notant que certains chercheurs éminents sont devenus des critiques sévères d'un programme national de développement de médicaments et de l'effort pour prouver que les médicaments pouvaient guérir. cancers avancés.

Cependant, les enquêteurstravailler en dehors du grand public médical était depuis longtemps intrigué par la façon dont le gaz moutarde stoppait la prolifération cellulaire. Edward Krumghaar, un médecin qui pendant la Première Guerre mondiale a traité des soldats en France qui avaient été exposés au gaz moutarde, a rapporté dans un 1919Journal de l'American Medical Associationarticle selon lequel parmi les résultats qu'il a trouvés, il y avait une diminution profonde des globules blancs circulants dans la moelle osseuse des patients. Le monde n’a noté ni la découverte de Krumghaar ni l’implication selon laquelle il serait possible d’exploiter une substance qui interrompait la division cellulaire normale pour tuer les cellules cancéreuses.

En Angleterre, dans les années 1920, le pathologiste Isaac Berenblum de l'Université de Leeds a travaillé avec des souris chez lesquelles il avait induit des tumeurs. Dans l'espoir d'irriter les tumeurs pour qu'elles se développent plus rapidement, Berenblum a appliqué du gaz moutarde. En 1929, il a rapporté que le traitement avait l'effet exactement opposé, inhibant la croissance tumorale d'une manière anti-cancérigène. Sur la base des découvertes de Berenbluhm, des chercheurs du Memorial Hospital de New York ont ​​rapporté en 1931 qu’ils avaient réussi à traiter 13 patients atteints de cancer de la peau avec une solution topique de gaz moutarde dilué. Les travaux de l'hôpital Memorial ne sont pas allés plus loin.

La combinaison d'après-guerredes données de l’autopsie de Bari et les résultats de l’hôpital de New Haven dans le traitement de J.D. ont encouragé quelques chercheurs à se pencher sur la chimiothérapie. Cinq mois après la parution du document sur l’affaire de J.D.,JAMArendu compte des résultats préliminaires de la gazothérapie à la moutarde utilisée pour traiter un total de 67 patients, dont sept traités par l'équipe Gilman. Ces patients avaient des cancers variés, y compris un lymphosarcome comme le J.D., la maladie de Hodgkin, la leucémie et ce que l’article appelait des troubles connexes et divers. La chimiothérapie a eu un autre coup de pouce majeur en 1948 lorsque le pathologiste pédiatrique Sidney Farber de la Harvard Medical School a rapporté avoir réussi à utiliser l'aminoptérine, un dérivé de l'acide folique, pour traiter la leucémie aiguë chez les enfants.

En 1955, le gouvernement américain a entrepris un effort coordonné pour exploiter les médicaments dans la lutte contre le cancer. Le Congrès a créé le Centre de service national de chimiothérapie contre le cancer, consacrant 5 millions de dollars au dépistage d'une variété de substances pour leurs propriétés anti-tumorales. La nouvelle entité a agi comme une société pharmaceutique, utilisant des remèdes sur des souris standardisées et organisant des essais cliniques multicentriques dans des unités hospitalières où les traitements étaient gratuits, explique John V. Pickstone, fondateur du Centre britannique d'histoire des sciences à l'Université de Manchester. Le centre américain a examiné plus de 11 000 composés au cours de ses cinq premières années. Cependant, selon les historiens de l'Institut national du cancer, la contribution pratique à la pratique médicale de cet effort a été entravée faute de feuille de route sous forme d'accord sur les modèles à utiliser, comment les utiliser ou quels changements dans la tumeur. activité constituée.

Même ainsi, dans les années 1970, le système de santé avait adopté la chimiothérapie comme traitement courant du cancer - grâce à deux réalisations, selon DeVita. L'une était la volonté d'essayer des médicaments non éprouvés chez des patients qui avaient subi une ablation chirurgicale de la tumeur mais qui étaient confrontés à une forte probabilité de récidive. L'autre était une meilleure compréhension du cancer, dont les scientifiques se rendaient désormais compte qu'il était beaucoup plus complexe et varié que la syphilis - aucune solution miracle ne pourrait arrêter tous les cancers, ou même les cancers d'un type particulier. Prenez un cancer comme le cancer du pancréas, a déclaré DeVita. Il y a environ 12 anomalies clés différentes, et vous allez devoir faire différents types de chimiothérapie combinée. Au fur et à mesure que la chimiothérapie proliférait, les médecins voulaient en savoir plus sur le schéma chimiothérapeutique original de l'hôpital de New Haven qui avait aidé J.D. Cependant, les dossiers de ses patients avaient disparu. Dans le vide historique coulait la légende de Bari et son histoire de grâce médicale émergeant du carnage de guerre. L'histoire qui était trop belle pour être vérifiée est devenue monnaie courante dans la littérature médicale.

Ce n'est que récemment que des chercheursentrepris de clouer les détails de l'affaire J.D. Michael Kashgarian, professeur retraité de pathologie à Yale, en était un. Pour l'aider dans sa chasse, Kashgarian a recruté ses collègues de la Yale School of Medicine, Robert Udelsman, président du département de chirurgie et chirurgien vasculaire John Fenn. Dans le même établissement où J.D. a suivi un traitement - connu depuis 1965 sous le nom de Yale-New Haven Hospital - les hommes ont passé au crible les dossiers de pathologie du début des années 1940. La rubrique de recherche était simple: rechercher des patients dont le nom de famille commençait par D et dont les prénoms commençaient par J. Un seul résultat concernait un patient diagnostiqué avec un lymphosarcome. Cependant, les numéros de dossier médical de cet homme contenaient des erreurs, empêchant le trio de retrouver ses papiers. En séquençant les enregistrements et en corrigeant les chiffres, un archiviste a relancé le projet. Udelsman et Fenn ont continué à creuser. En mai 2010, dans une installation hors site où l'université stockait les anciens dossiers, ils ont trouvé les papiers.

Tout était là, a déclaré Fenn. Chez un patient, il y a eu la révélation que le cancer répondrait aux injections de produits chimiques. Les fichiers comprenaient même des croquis des ganglions lymphatiques de J.D. Fenn et Udelsman ont dévoilé les détails en 2011 dans le cadre d'une célébration des 200eanniversaire.

J.D. nous a donné de l'espoir pour l'avenir, a déclaré Fenn. Ce seul patient était responsable de la naissance de l'oncologie médicale.

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